近日，北京大学人民医院肾内科团队在Frontiers in Pharmacology（药理学前沿，IF：4.8）发表了一项重要研究成果[1]。该研究借助动物模型和体外实验系统揭示了翰森制药自主研发的创新药圣罗莱®（培莫沙肽注射液）通过双重保护机制——抑制JAK2/STAT3信号通路激活并同时保护心肌细胞线粒体功能,从而使其能够直接改善尿毒症性心肌病，且其对线粒体功能的保护作用不依赖于促红细胞生成效应，构成一种额外的治疗获益。
研究团队构建了经典的5/6肾大部切除慢性肾脏病（CKD）大鼠模型，并使用5期CKD患者（尿毒症患者）血清刺激AC16人心肌细胞进行体外实验，全面评估培莫沙肽的心脏保护作用。在该研究中，培莫沙肽按临床等效剂量换算（0.1 mg/kg，每两周一次），持续治疗12周。
CKD大鼠模型体内评估显示，与溶剂治疗的对照组相比，培莫沙肽治疗显著减轻了病理性心脏肥厚（P< 0.05），改善了左心室舒张和收缩功能（P < 0.05），并抑制了心肌纤维化的进展。培莫沙肽治疗还导致关键肥厚标志物A型利钠肽（ANP）、B型利钠肽（BNP）和β型肌球蛋白重链（β-MHC）的表达显著下调（均P < 0.05），并同时降低了纤维化相关蛋白[α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）和I型胶原蛋白（Col-I）]的水平（均P < 0.05）。
体外实验发现，培莫沙肽对CKD血清诱导的心肌细胞肥大和促纤维化反应具有直接抑制作用。线粒体功能测定表明，培莫沙肽稳定了线粒体膜电位，减少了总活性氧的产生，并显著降低了线粒体超氧化物产生（P< 0.05）。同时，培莫沙肽治疗有效减弱了尿毒症血清诱导的从还原态（红色）到氧化态（绿色）荧光的转变，表明脂质氧化损伤减少。
研究发现，CKD大鼠心肌中STAT3磷酸化水平显著升高（P < 0.001），而培莫沙肽可显著抑制STAT3激活（P < 0.001），表明对该信号级联具有直接调节作用。在AC16细胞模型中，使用JAK2抑制剂（Fedratinib）或STAT3抑制剂（Stattic）均可模拟培莫沙肽的抗心肌肥大效应。EPOR/CD131受体（一种EPO受体亚型）被证实参与其中——CD131激动剂可抵消培莫沙肽的保护作用，而STAT3抑制剂（Stattic）则可部分恢复这种保护作用。这提示培莫沙肽是通过抑制EPOR/CD131受体及其下游JAK2/STAT3信号通路激活而发挥心脏保护作用。
此次Frontiers in Pharmacology发表的研究揭示，圣罗莱®通过同时抑制JAK2/STAT3通路激活和改善线粒体功能的机制，有效减轻尿毒症性心肌病模型中的心脏重构，且这种作用独立于其抗贫血疗效。
这一发现具有重要意义，因为它表明圣罗莱®可能通过在分子信号传导和细胞能量代谢水平上均发挥作用的多靶点机制而产生保护效应。从临床角度来看，本研究的发现表明圣罗莱®可能为CKD患者提供双重益处——有效管理肾性贫血和在合并尿毒症性心肌病情况下的潜在心肌保护作用，从而为圣罗莱®在CKD相关心血管并发症中的使用提供了有力的临床前支持。
参考文献：
[1]Zhang X, Li S, Lin T, Gan L, Zheng H, Zhu L and Zuo L (2026) Amelioration of CKD-induced cardiomyocyte hypertrophy by pegmolesatide: involvement of JAK2/STAT3 inhibition and mitochondrial protection. Front. Pharmacol. 17:1806374. doi: 10.3389/fphar.2026.1806374
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